《藥品生產管理規(guī)范2010修訂版》潔凈室檢測-醫(yī)用潔凈區(qū)潔凈度測試 潔凈度級別及監(jiān)測 包括動態(tài)靜態(tài) Aji、B級、C級、D級.Aji潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。
潔凈室檢測-醫(yī)用潔凈區(qū)潔凈度測試
《藥品生產管理規(guī)范2010修訂版》潔凈度級別及監(jiān)測
第八條 潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。
第九條 無菌藥品生產所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：
Aji：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經過驗證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。
B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作Aji潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。
C級和D級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。
以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表：
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潔凈度
級別
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懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米
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靜態(tài)
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動態(tài)(3)
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≥0.5μm
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≥5.0μm(2)
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≥0.5μm
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≥5.0μm
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Aji(1)
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3520
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20
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3520
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20
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B級
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3520
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29
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352000
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2900
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C級
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352000
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2900
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3520000
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29000
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D級
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3520000
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29000
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不作規(guī)定
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不作規(guī)定
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監(jiān)測項目
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技術指標
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塵埃粒子 靜態(tài)
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AjiISO5
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B級 （ISO5）
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C級（ISO7）
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D級（ISO8）
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≥0.5 um
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3520
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3520
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3520 00
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3520 000
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≥5.0 um
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不作規(guī)定
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不作規(guī)定
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29 00
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29 000
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塵埃粒子 動態(tài)
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AjiISO5
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B級 （ISO7）
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C級（ISO8）
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D級
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≥0.5 um
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3520
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3520 00
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3520 000
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不作規(guī)定
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≥5.0 um
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不作規(guī)定
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2900
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29000
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無規(guī)定
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浮游菌cfu/m3
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<1
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10
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100
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200
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沉降菌（f90mm）
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<1
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5
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50
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100
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注：
（1）為確認Aji潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。Aji潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。
（2）在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應當采用等動力學的取樣頭。
（3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。
第十條 應當按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：
（一）根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。
（二）在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對Aji潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。Aji潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。
（三）在B級潔凈區(qū)可采用與Aji潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級潔凈區(qū)對相鄰Aji潔凈區(qū)的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。
（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。
（五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。
（六）在Aji潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 μm的懸浮粒子時，應當進行調查。
（七）生產操作全部結束、操作人員撤出生產現(xiàn)場并經15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應當達到表中的“靜態(tài)”標準。
（八）應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質確定，但自凈時間應當達到規(guī)定要求。
（九）應當根據(jù)產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。
第十一條 應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結果。
對表面和操作人員的監(jiān)測，應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。
潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準(1)如下：
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潔凈度級別
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浮游菌
cfu/m3
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沉降菌（f90mm）
cfu /4小時(2)
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表面微生物
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接觸（f55mm）
cfu /碟
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5指手套
cfu /手套
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Aji
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<1
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<1
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<1
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<1
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B級
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10
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5
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5
|
5
|
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C級
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100
|
50
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25
|
－
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D級
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200
|
100
|
50
|
－
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注：
（1）表中各數(shù)值均為平均值。
（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。
第十二條 應當制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。
第十三條 無菌藥品的生產操作環(huán)境可參照表格中的示例進行選擇。
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潔凈度級別
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最終滅菌產品生產操作示例
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C級背景下的局部Aji
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高污染風險(1)的產品灌裝（或灌封）
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C級
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1.產品灌裝（或灌封）；
2.高污染風險(2)產品的配制和過濾；
3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；
4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。
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D級
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1.軋蓋；
2.灌裝前物料的準備；
3.產品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。
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注：
（1）此處的高污染風險是指產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；
（2）此處的高污染風險是指產品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。
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潔凈度級別
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非最終滅菌產品的無菌生產操作示例
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B級背景下的Aji
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1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；
2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制；
3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放；
4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。
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B級
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1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產品置于完全密封容器內的轉運；
2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放。
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C級
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1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制；
2.產品的過濾。
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D級
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直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。
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注：
（1）軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態(tài)。
（2）根據(jù)已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的Aji送風環(huán)境中進行。Aji送風環(huán)境應當至少符合Aji區(qū)的靜態(tài)要求。
